SEMINARIO DE INTEGRACIÓN NUMERO 2

Tumores primarios múltiples : presencia de múltiples neoplasias separadas con la misma histología o distinta, y no son metástasis unas de otras.

Ejemplo: Síndromes MEN.

Neoplasia sincrónica: es aquella que aparece simultáneamente con la neoplasia índice diagnosticada, otros autores dicen que es aquella que aparece hasta los primeros 6 meses después del diagnostico.

Neoplasia metacrónica: consideran a una neoplasia como metacrónica cuando la misma no estaba presente en la fase diagnostica acompañando a la neoplasia índice , algunos autores hablan de su aparición 6 meses posteriores o mas desde el diagnostico.

Ejs: carcinoma de mama contralateral

       Carcinoma de colon

       Osteosarcoma

       Carcinoma de vejiga

Neoplasias familiares: Puede aparecer con mayor frecuencia en ciertas familias sin un patrón claramente definido de transmisión. Todos los tipos frecuentes de cáncer que ocurren esporádicamente también aparecen en formas familiares. Incluyen ejemplos los carcinomas de colon, mama, ovario y cerebro. Los rasgos que caracterizan los canceres familiares incluyen edad precoz de inicio, tumores que se originan en 2 o mas familiares cercanos del caso índice y en ocasiones tumores multiples o bilaterales

Neoplasias hereditarias: Una pequeña proporción, se estima que alrededor del 5% de todos los tumores, tiene un carácter hereditario. Los cánceres hereditarios son la consecuencia de mutaciones germinales en genes concretos que incrementan la susceptibilidad para padecer cáncer. Esta susceptibilidad se transmite entre los miembros de la familia de acuerdo a distintos patrones de herencia. Se hereda la susceptibilidad a padecer cáncer, lo que no implica la certeza de desarrollarlo en todos los casos.

Población de Riesgo Incrementado de cáncer (PRI) es un subconjunto de la población

general de un país, grupos de países o región geográfica que a través de generaciones y

un mecanismo genético tiene una incidencia mayor de sufrir cáncer que aquel que

correspondería a la expectativa de vida general de ese país, grupo de países o región

geográfica

Pueden estar involucrados también factores ambientales. por ejemplo el Síndrome de Cowden

SÍNDROMES PARANEOPLASICOS: conjunto de síntomas que se producen en un paciente con cáncer y no pueden ser explicados por invasión local,  ni por metástasis, ni por la producción de hormonas por parte de un tumor que nació en un tejido endócrino. En la mayoría de los casos es por elaboración de hormonas ectópicas. A nivel del tubo digestivo los ejs pueden ser:

Hematologicos: cancer gastrico puede producir POLICITEMIA por elaboración de eritropoyetina

Marcadores tumorales séricos en neoplasias de estómago y colorectales.

No existe un marcador tumoral específico de cáncer gástrico y colorectal, estudiándose marcadores presentes en otros tumores, principalmente digestivos, como el CEA (antigeno carcinoembrioario), el CA19.9. De forma individual, ninguno de ellos presenta la sensibilidad ni la especificidad necesaria, por lo que suelen evaluarse de forma conjunta.

El CEA es una proteína de 180 kDa, constituida principalmente por hidratos de carbono, que fue

identificada por primera vez en carcinoma colorrectal metastático .Su función biológica es desconocida, aunque se relaciona con la adhesión y el reconocimiento celular. El CEA es un marcador general, presente en múltiples neoplasias epiteliales, como el cáncer de colon, pulmón, mama, etc.7-12. En cuanto a su especificidad, se han descrito ligeros incrementos (hasta 3-4 veces sobre el valor normal) en algunos pacientes con patología hepática benigna, insuficiencia renal, EPOC

y enfermedades inflamatorias intestinales, así como en el 5% de los fumadores (hasta 3 veces sobre el valornormal)

El CA19.9 es una mucina, constituida en un 85% por hidratos de carbono, descrita por primera vez a partir de un cultivo celular de carcinoma colorrectal. Esta molécula se encuentra elevada principalmente en neoplasias pancreáticas y del tracto gastrointestinal. También se han descrito elevaciones del marcador en adenocarcinomas mucinosos de ovario y en neoplasias pulmonares . Con respecto a su especificidad, se pueden encontrar importantes incrementos de CA19.9 en casos de pancreatitis y colestasis (hasta 20 veces por encima de la normalidad)8, así como ligeros incrementos en caso de insuficiencia renal

 Estudio inmunohistoquímico de la expresión de proteínas de membranas, de Citoesqueleto y de productos elaborados por las células.

Inmunohistoquímica: se utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra un componente celular o contra marcadores de superficie. Utilidad:

* Clasificación de tumores indiferenciados: se buscan filamentos intermedios, contra queratina: indica origen epitelial

contra desmina: indica origen muscular

contra vimentina: indica origen mesenquimal

* Clasificación de linfomas y leucemias : se buscan los CD de superficie de membrana

* Determinar el lugar de origen de una metástasis

* Detección de moléculas con valor pronóstico / terapéutico: Ej. Receptores de estrógenos o progesterona en cáncer de mama

* Producción de proteinas ; ej: la proteina ERBB2 o HER2/neu (es el receptor para EGF)en cancer de mama, lo hace mas agresivo

Estudios cromosómicos y genéticos moleculares en neoplasias.

* Análisis citogenético (cariotipo) nos permite ver translocaciones o amplificaciones típicas de algunos tumores

* PCR. Nos permite detectar mínimas muestras de ADN y amplificarlas, así podemos evaluar mutaciones de genes que pueden predisponer hereditariamente al cáncer, Ej: BRCA 1 y 2, para Mama.

* Análisis de micromatrices de ADN: permite obtener el perfil molecular de las células cancerosas, es decir saber que tipo de proteínas expresan

* Citometría de flujo: técnica que puede medir el contenido de ADN de una neoplasia, a mayor contenido, peor pronóstico

Neoplasias de colon

 Predisponentes para cancer de colon

1) Lesiones geneticas: Poliposis Hereditarias (hay fallas del gen APC) inicia secuencia de cancer de colon del lado izquierdo, CCRHNP (cancer colorrectal hereditario no asociado a poliposis: también llamado S. de Lynch, se da en colon Derecho y aparece a edades mas tempranas, hay mutaciones hereditarias en genes de reparación del ADN que lleva a una inestabilidad microsatélite)

2) Dieta:

a) consumo mayor de colesterol: esto aumenta la producción de ácidos biliares, los cuales modifican la flora bacteriana, proliferan los anaerobios, y estas bacterias producirían metabolitos carcinogénicos.

b) Falta de consumo de las vitaminas A, C y E que son antioxidantes.

c)Dieta pobre en fibras: porque la mucosa permanece + tiempo en contacto con la materia fecal, así los carcinógenos tienen + tiempo para actuar.

Cáncer de Colon:

EPITELIO NORMAL

MUTACION APC (5)

ADENOMA PRECOZ

MUTACIÓN DE RAS (12)

ADENOMA INTERMEDIO

MUTACIÓN DE SMAD 2 Y SMAD 4  (18)

ADENOMA TARDIO

PERDIDA DEL P53 (17)

ADENOCARCINOMA

TNM para cancer de colon

Tumor primario (T):

Tx: se desconocen las características del tumor primario.

T0: no hay evidencia de tumor primario.

Tis: carcinoma in situ.

T1: invasión submucosa

T2: invasión de muscular propia.

T3: invasión a través de la muscular propia en subserosa o en tejidos pericolónicos no peritoneizados o tejidos perirrectales.

T4: el tumor perfora el peritoneo visceral o la cavidad peritoneal e invade otros órganos o estructuras.

Ganglios linfáticos regionales (N):

Nx: características desconocidas.

N0: no hay metástasis linfoganglionares regionales.

N1: metástasis en cuatro o más ganglios linfáticos pericolónicos o perirrectales.

N2: metástasis en cualquier ganglio linfático a lo largo del curso de un tronco vascular determinado.

Metástasis a distancia (M):

Mx: se desconoce.

M0: no hay metástasis.

M1: hay metástasis.

GRUPOS DE ESTADIO:

Estadio 0: Tis N0 M0

Estadio 1: T1 N0 M0 T2 N0 M0

Estadio 2: T3 N0 M0 T4 N0 M0

Estadio 3: cualquier T, N1, M0 cualquier T, N2, M0

Estadio 4: cualquier T, cualquier N, M1

Neoplasias malignas gástricas

 Carcinoma Gastrico

Es + frecuente en varones , después de los 50 años. Es de alta incidencia en Japón. 

Predisponentes:

1) genéticos: antecedentes familiares, individuos con el grupo sanguíneo A, falla del gen CDH1 (de la E- cadherina) para el difuso y relación con la APF para el intestinal 

2) ambientales: son los + importantes: dieta: consumo ↑ de nitrosaminas, ↓ consumo de frutas y vegetales frescos(por carencia de vitaminas), consumo de alimentos ahumados. Tabaco. Infección por H. pylori.

Según su evolución se dividen:

* GASTRICO PRECOZ: es aquel que afectó mucosa y submucosa , respetando la capa muscular. Si tiene metástasis a ganglios regionales, igual se lo considera precoz. Su importancia reside en que es una lesión potencialmente curable, la sobrevida a los 5 años es de un 95 %.Puede presentar 3 patrones: PLANO, EXOFITICO y EXCAVADO.

* GASTRICO AVANZADO: es aquel que invadió la capa muscular. La sobrevida cae a un 15 % a los 5 años. Presenta los 3 patrones anteriores (PLANO, EXOFITICO y EXCAVADO), aunque puede haber un cuarto que es la linitis plástica: o estómago en bota, consiste en una desmoplasia intensa que borra los pliegues normales, engrosa la pared del estómago en forma difusa (2 a 3 cm de espesor), dándole la consistencia de cuero.

    

SEGÚN SU CRECIMIENTO :pueden ser  

* EN EXPANSION: crecen horizontalmente, retardan la infiltración, lo hacen el exofítico y el plano     

* INFILTRANTE: crecimiento más vertical, avanzan + rápido, mayor riesgo de metástasis. Lo hacen el excavado y la linitis plástica.

HISTOLOGIA: se los puede dividir en:

* CARCINOMA GASTRICO BIEN DIFERENCIADO O DE  TIPO INTESTINAL: surge de metaplasias intestinales previas. Tiene crecimiento en expansión . Células con vacuolas apicales de mucina.

* CARCINOMA POCO DIFERENCIADO : TIPO INFILTRANTE GASTRICO o DIFUSO: presenta nidos de células en anillo de sello, las cuales tienen vacuolas de mucina que desplazan al núcleo contra la membrana y lo comprimen. Tiene crecimiento infiltrante

TNM

TX	No se puede evaluar el tumor primario.
T0	No hay prueba de tumor primario.
Tis	Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sin invasión de la lámina propria.
T1	El tumor invade la lámina propria, mucosa muscular o submucosa.
T1a	El tumor invade la lámina propra o la mucosa muscular.
T1b	El tumor invade la submucosa.
T2	El tumor invade la muscularis propria.b
T3	El tumor penetra el tejido conjuntivo de la subserosa sin invasión del peritoneo visceral o las estructuras adyacentes.c,d
T4	El tumor invade la serosa (peritoneo visceral) o las estructuras adyacentes.c,d
T4a	El tumor invade la serosa (peritoneo visceral).
T4b	El tumor invade las estructuras adyacentes.

N

NX	No se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales.
N0	No hay metástasis a los ganglios linfáticos regionales.b
N1	Metástasis en 1–2 ganglios linfáticos regionales.
N2	Metástasis en 3–6 ganglios linfáticos regionales.
N3	Metástasis en ≥7 ganglios linfáticos regionales.
N3a	Metástasis en 7–15 ganglios linfáticos regionales.
N3b	Metástasis en ≥16 ganglios linfáticos regionales.

M

M0	No hay metástasis a distancia.
M1	Metástasis a distancia.

Neoplasias malignas humanas en las que

esté comprometido un virus:

1) HPV: los de mayor riesgo pueden integrarse, producen las proteínas E6 (que degrada al P53), activa telomerasas y E7 ( secuestra la proteína RB y a  p21). Da riesgo de carcinoma de cuello uterino

2) EBV: requiere varios pasos para llegar al Linfoma Burkit

1) inmortaliza a la célula por sobreetimulación del BCL-2: esto lo hace por la proteína-1 latente de membrana (LMP-1) ,que además estimula el crecimiento de celula B infectada

2) debe haber una falla en la Inmunidad celular (LT): por un gen viral: vIL-10 , produce una citocina similar a la IL10,

3) debe haber un factor mitógeno para linfocitos B como el Paludismo, además el gen viral EBNA-2, codifica una proteína nuclear que actua como factor de transcripción e induce la producción de ciclina D

4) luego se produce la translocación entre el 8 y el 14

5) por último muta el gen RAS

3) HBV: produce una proteína x  (HBx)que activa factores de trascripción y transducción de señales que aumentan el crecimiento, además puede integrarse al genoma .Produce carcinoma hepatocelular

4) HCV: no es claro su mecanismo , al ser ARN , no se integra. Produce carcinoma hepatocelular

5) HTLV1:produce la Leucemia Humana de cel T del adulto.. Infecta CD4, contagio similar al HIV, es un retrovirus. Su gen tax, estimula la transcripcion de genes a del linfocito: Fos, e inactiva la producción de la proteina p16 y también provoca inestabilidad del genoma

Las vacunas existentes son protectoras.

Medidas de Prevención del Cáncer:

Disminuir el consumo de grasas

Aumentar el consumo de frutas y vegetales frescos (aporta vitaminas antioxidantes)

No consumir alimentos ahumados

No consumir alimentos muy calientes

Peso saludable, combatir la obesidad

Realizar actividad física

Abandonar el tabaco

Consumo moderado de alcohol

No exponerse al sol en horarios peligrosos, uso de protectores

Evitar el contacto con determinados agentes químicos cancerígenos o de los que no se tiene la seguridad de que no provocan cáncer

Si es madre, amamantar durante por lo menos 6 meses

Vacunas: Contra la Hepatitis B y contra HPV

Consulta precoz en caso de historia familiar de neoplasias

http://www.cnio.es/es/programas/prog504a1.asp